Vigência: 2020-2021
Resumo: Uma das maiores barreiras ao sucesso do transplante de órgãos sóloidos são as rejeições mediadas por anticorpos do receptor, dirigidos a moléculas HLA específicas do doador (DSA). Uma possível solução a essa problemática é o desenvolvimento de métodos que permitam predizer acuradamente o surgimento de tais rejeições. Com esse racional em mente, imunogeneticistas e bioinformatas tem somado esforços na tentativa de identificar tanto os anticorpos anti-HLA quanto os seus potenciais epítopos por eles reconhecidos nas suas moléculas alvo. Nesse sentido, alguns importantes avanços já foram alcançados, como por exemplo a determinação de potenciais alvos na estrutura primária de algumas moléculas. Sabe-se, porém, que determinantes antigênicos para anticorpos estão em configuração tridimensional ao invés de linear. Isso significa, que a conformação dos alvos antigênicos preditos, bem como a descrição daqueles ainda não determinados, exigem o conhecimento detalhado da estrutura tridimensional das proteínas HLA. Moléculas
HLA são o produto da expressão dos genes mais polimórficos que se conhece em humanos. De fato, somente para os genes HLA de classe I, são conhecidos atualmente 12631 alelos, um número que está em franca expansão, graças ao advento da nova tecnologia de sequenciamento de DNA, NGS (NewGeneration Sequencing). Do montante de moléculas HLA de classe I descritas, apenas um número muito pequeno possui estruturas cristalográficas determinadas. Além disso, da mesma forma que para moléculas HLA de classe I, moléculas HLA de classe II são também muito numerosas e possuem pouquíssimos alelos resolvidos cristalograficamente. O descompasso entre a necessidade de estruturas tridimensionais de alta qualidade de proteínas HLA (para a determinação de alvos de anticorpos anti-HLA) e a carência de tais estruturas nos bancos de dados atualmente disponíveis começou a ser enfrentada pela criação do banco de dados de estruturas tridimensionais preditas para as referidas moléculas HLA. Tal banco, cujo nome é pHLA3D (www.phla3d.com.br), foi desenvolvido por nosso grupo no laboratório de imunogenética e Biologia Molecular da UFPI (LIB-UFPI) e tem se mostrado muito valioso para a comunidade científica, figurando, por dois anos consecutivos entre os 10 artigos mais citados da revista em que foi publicado.
Embora a construção do pHLA3D tenha sido um passo muito importante para no que tange ao repositório de estruturas 3D de moléculas HLA, o número de tais estruturas que ele contém ainda é muito modesto. Para a forma esse repositório é utilizada a ferramenta Modeller. Para a construção do modelo molecular, o Modeller utiliza como molde uma ou mais proteínas que já têm um modelo tridimensional determinado e validado experimentalmente, depositado no PDB (do inglês, Protein Data Bank). Esse processo é feito de forma “manual” no qual o usuário tem que passar por diversas telas até que o modelo 3D seja gerado. Portanto, o objetivo deste trabalho é a automação desse processo através de agentes inteligentes (Russell & Norvig, 2000). Isso dará agilidade à ferramenta de modelagem e possibilitará o aumento significativo de moléculas tridimensionais modeladas no pHLA3D.
